Anticuerpos, perros de presa para cuando todo lo demás no ha funcionado

Inmunoglobulina
Tomado de Wikipedia
Interpretación de inmunoglobulina
Tomado de Ciencia Hoy
Isotipos
Tomado de Betina.org

Las inmunoglobulinas son las proteínas de reconocimiento de antígenos elaboradas por los linfocitos B de vertebrados. De ellas hay dos versiones. Una de membrana, el BCR. Otra soluble, los anticuerpos. Ambas muy similares, ambas capaces de reconocer al mismo antígeno si han sido fabricadas por el mismo linfocito.

Los anticuerpos cuentan con cuatro cadenas. Iguales dos a dos. Por tanto, los anticuerpos son proteínas dotadas de simetría. De las cadenas, dos son mayores que las otras dos. Y se las llama pesadas, claro… A las primeras, porque a las segundas se las conoce por el original nombre de ligeras. No me digas que no son creativos… :-P

Las cadenas pesadas se unen con las ligeras en una parte de ellas, y entre sí en otra parte. Mediante puentes disulfuro para sujetarse fuertemente. Eso le da el aspecto de “Y”, con la unión a ligeras en la zona abierta y su conexión mutua en el palo de la letra. Ambas zonas son diferentes funcionalmente. La región de unión entre pesadas y ligeras es el lugar encargado de reconocer al antígeno. Y es muy variable porque hay muchos antígenos que reconocer; dos anticuerpos son diferentes entre sí porque son diferentes en este lugar. La región de unión entre ambas pesadas es la encargada de contactar con el resto de los componentes del sistema inmunitario a los que vayan a activar. Y es muy constante. Todos los anticuerpos son iguales si los miras por este lado. Y es lógico, porque van a contactar con los mismos elementos, sean macrófagos, linfocitos, complemento…

Hay cinco tipos de cadenas pesadas. No, no todas son iguales. Y, de esa manera, tenemos cinco tipos de anticuerpos, cinco isotipos: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE (supongo que habrás adivinado que “Ig” significa inmunoglobulina…). También hay dos tipos de ligeras pero… pero son funcionalmente idénticas, así que no le voy a prestar más atención a eso hoy. ¿Por qué te cuento los tipos de cadenas pesadas? Porque esas diferencias las hacen capaces de unirse, o no, a unos receptores concretos. Y, por tanto, activar unos mecanismos inmunitarios u otros. Las inmunoglobulinas M, D, G, A y E actúan de modo distinto. Además, IgM es un pentámero (cinco unidades de inmunoglobulina unidas entre sí) e IgA es un dímero.

¿Qué logramos hacer con anticuerpos? Lo más básico, y muchas veces lo más eficiente, es recubrir físicamente al portador de antígenos. Con una capa de anticuerpos sobre él, unidos a todos los puntos a los que se puedan unir. Eso se llama neutralización del patógeno. Eso lo logran por sí mismos. Con sus partes variables. Que son las que ejecutan ese verbo: neutralizar. Y si el anticuerpo da con un antígeno diana que es importante para que el patógeno actúe (p.ej., una molécula que usa para reconocer a la célula a la que ha de dañar), pues todavía mejor…

Pero con sus partes constantes, fácilmente reconocibles por muchos otros agentes del sistema inmunitario, puede inducir más acciones, activarlas. Ese es el verbo de sus partes constantes: inducir. IgM, IgG e IgA pueden activar al complemento (por la vía clásica). Puede estimular la fagocitosis por los macrófagos (y por cualquier otra célula que tenga el receptor FcR). A esta estimulación de la fagocitosis se le ha dado un nombre propio: opsonización. Puede promover la acción citolítica (ya sabes, hacer agujeros en membranas) de linfocitos NK y eosinófilos. Pero también de neutrófilos y macrófagos, aunque estos en menor medida (son capaces de ejecutar esa función pero no es su profesión, no son especialistas en ello). IgE puede activar a basófilos y mastocitos y, por tanto, estimular la inflamación (de ahí que la alergia venga mediada por esa inmunoglobulina).

Y no hemos acabado… Es que IgM e IgA reconocen, con sus partes constantes, a otras que son como ellas, a otras IgM o a otras IgA. Y se unen entre sí, se polimerizan. Imagina que eres patógeno y se te han pegado múltiples IgM o IgA. Ahora, junto a ti, hay otro patógeno. Y tus IgM o IgA se unen a las de él, se enredan. Y otro. Y otro más. No puedes arrastrar todo ese peso, no puedes desplazarte. Solo te queda esperar a que te rematen. Es lo que se llama aglutinación.

Resumiendo, y en palabras sencillas y muy claras tomadas del fantástico libro de Inmunología de Regueiro, Lopez, González y Martínez (uno de los más recomendables que conozco en este tema), en sus palabras, te decía…:

“Las inmunoglobulinas reconocen antígeno en su estado nativo y lo hacen más manejable.”

Es decir, por el antígeno saben donde está el patógeno y mejoran el impacto de acciones que antes, por sí solas, no habían sido suficientes. Pero, además, lo inmovilizan y lo recubren. Para que haga menos daño. Son ayudantes de la inmunidad innata pero ambién son más que eso. Son perros de presa, que olfatean la presa y llevan al cazador hasta ella. Pero también muerden.

Otro día te daré detalles de las regiones variables e hipervariables, que son interesantísimas.

Pero hoy, quédate con cómo los anticuerpos neutralizan al virus de la gripe. E imagina disponer de esos anticuerpos para enfrentar esa enfermedad que, un día u otro, se volverá muy, muy peligrosa…

Complemento es mal nombre para ese amplificador colaborativo y protagonista

Tenemos unas 30 proteínas en la sangre que nos defienden. Actúan como un equipo para conseguir una cosa muy difícil: lograr montar una respuesta grande ante una señal pequeña. Por tanto, es un sistema amplificador. Pero que, a la vez, tiene que estar muy controlado. Para evitar falsas señales, falsas activaciones.

Se le llamó complemento porque, cuando se descubrió, se entendió que “complementaban” la acción de los anticuerpos. Que iban con ellos vamos… Y resulta que ese es un mal nombre. Que es justo al revés. Que los anticuerpos complementan al complemento… Y es que la evolución ha ido desarrollando armas inmunes en una secuencia. Pero nosotros las hemos ido descubriendo en otro orden. Es la razón de que nuestra nomenclatura sea mala, poco explicativa. Las denominaciones de muchos elementos de la inmunología obedecen al estado del conocimiento cuando fueron halladas, no a su significado real. Que, probablemente, hemos ido entendiendo después. Incluso mucho después, tras hacer nuevos descubrimientos y encajar mejor las piezas. Que descubramos algo no significa que lo entendamos del todo porque es posible que nos falten las interacciones con elementos que aún no conocemos.

Por esa misma razón, los nombres tan extraños de las proteínas del complemento. Que sí, que es lógico que todas ellas se llamen “C” seguido de un número. Incluso se puede entender eso de “C1q” o “C1r” o “C1s”. Porque las proteínas del complemento se fragmentan en trozos (de ahí las letras) y cada pedazo tiene su propia función, diferente del resto de pedazos y también diferente de la cadena de la que procede. Pero…. Pero resulta que la “C2″, p.ej., no es la segunda proteína que actúa. ¡Es la segunda que se descubrió! De ahí que sus secuencias de actuación resulten extrañas… P.ej. C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.

Con los macrófagos, el complemento es la principal herramienta de respuesta innata. Por tanto, con macrófagos, el complemento es el que actúa todos los días y todos los días vence a millones de posibles patógenos sin que tú te enteres de ello. Recuerda que el objetivo de la inmunidad innata es que no caigamos enfermos… El complemento ha sido “patito feo” de la inmunología cuando en realidad es una de sus estrellas.

Activación del complemento
Tomado de Revista Médica Vallejiana

¿Qué logra el complemento? Lisar células. Que revienten, vamos. Y lo consigue colocando en sus membranas poros. Poros que desbaratan los gradientes (las diferencias de concentración y/o carga entre dentro y fuera de la célula; eso que es imprescindible para vivir). Pero no solo hacen eso. También facilitan la fagocitosis (opsonizan), ayudan a inflamar y colaboran con el barrido de los restos de la batalla (eliminación de los inmunocomplejos formados durante la respuesta).  Incluso amplifican a su amplificador, estimulan la respuesta específica que los estimula a ellos. En un bucle que nos lleva, en la mayoría de las ocasiones, a la curación.

Pero no lo olvides… El complemento funciona perfectamente sin anticuerpos. Colaborar con ellos es una de las cosas que hace. Pero por su cuenta consigue luchar, y luchar bien. Tan suficientemente bien que, junto con los macrófagos, impide que nos sintamos enfermos (si te sientes así es que se ha activado la inmunidad específica).

Hay tres modos de activar el complemento. La más antigua evolutivamente (pero no la primera que se descubrió) es la vía alternativa (qué mal nombre para la forma más habitual de activarse el complemento en el día a día…). En ella el complemento identifica y ataca directamente patrones moleculares habituales en patógenos. Y lleva unos 500 millones de años haciéndolo en vertebrados, probablemente más en otros animales… La más moderna evolutivamente es la vía clásica (que fue la primera que se descubrió, de ahí su nombre, tan equivocado él). Esta solo existe en vertebrados y requiere de inmunoglobulinas para activarse. Y hay una tercera, identificada no hace mucho, que se llama vía de las lectinas. Que, evolutivamente, es intermedia. Más antigua que la clásica, más moderna que la alternativa. La vía de las lectinas mezcla características de la vía alternativa y de la clásica. De la alternativa tiene que es activada por antígenos bacterianos genéricos (que son portados por muchas clases de bacterias). De la clásica tiene que no es el antígeno quien activa directamente, sino unas proteínas adaptadoras, intermediarias. Las llamadas ficolinas y también las llamadas MBP (alias MBL; los científicos son así, le ponen a veces varios nombres a lo mismo y no se aclaran…).

Sea como sea que se active el complemento, al final siempre produce lo mismo: el complejo proteico de ataque a la membrana. Un poro, vamos. Un destructor de gradientes. Un eliminador de diferencias entre dentro y fuera. O sea, letal. Pero las tres vías tienen otro elemento común: en todas ellas hay proteínas del complemento que son troceadas, escindidas. Y algunos de los fragmentos se unen a la membrana del patógeno para atacarla. Pero otros fragmentos difunden por el medio que rodea a nuestras células, ejerciendo funciones inmunitarias complementarias. Como inflamar, o activar a otras células, p.ej. Digamos que el complemento es una ruta muy versátil. Y muy antigua y eficaz, tanto en su versión llamada alternativa como en la de las lectinas. Quizá la podríamos considerar nuestra mejor arma contra microorganismos. De hecho los organismos que se considera que tienen un sistema inmune más potente, más resistente, son bastante antiguos: los tiburones. O sea, que la evolución ha confiado durante mucho tiempo en el complemento y los anticuerpos parecen haber nacido para ayudarle. Aunque luego se han empleado, también, para activar a otras células. Como hace el complemento… Anticuerpos y completemento, caminos paralelos…

Y un tercer elemento común es la cascada de señales. Que consiste en que una proteínas del complemento, o un trozo de ella una vez rota y activada (y es que algunas de sus proteínas se activan al romperse; ahora después te cuento), pone en marcha a la siguiente. La cual pone en marcha a la siguiente. Y así. Pero no una a otra, no. Lo he dicho mal. Una a muchas. Y aquí reside el mecanismo amplificador. Para que te hagas una idea: la C3b activa millones de la siguiente en apenas un par o tres de minutos.

Aclaramiento de inmunocomplejos
Tomado de Revista Médica Vallejiana

Te decía hace un momento que la fragmentación de proteínas del complemento activa a algunas de ellas. Es decir. Que existen en una forma inactiva que ha de ser cortada para que cada trozo ejecute su función. ¿Por qué? Para dos cosas. Una, para tener mayor control de lo que sucede (el complemento es peligroso, no puede estar permanentemente en marcha, solo cuando se le necesite). Y otra para repartirse el trabajo las distintas proteínas. Unos trozos servirán para abrir un agujero. Otros para hacer más atractivo al patógeno para los macrófagos. Otros son amplificadores de la vía y despiertan a millones de sus compañeras. Otros provocan inflamación para crear un entorno más desfavorable al patógeno. Otros avisan a otras células para que se añadan a la lucha.

Muchas células del sistema inmune tienen en su membrana receptores capaces de reconocer a algún miembro de la familia del complemento. Por si el patógeno es capaz de resistir los agujeros que les hace el complejo de ataque a su membrana. Y no solo células del sistema inmune, no. Muchas células de tejidos, por todo el cuerpo, tienen proteínas reguladoras del complemento. Para evitar que falle y se líe a hacer agujeros en cualquier sitio. Pero también las hay que se unen a él para retirar los restos tras el éxito, también para el trabajo de limpieza. De eso se encargan los glóbulos rojos, a los que se pegan moléculas del complemento y los restos del patógeno que ellas traigan adheridos. Y los hematíes descargan todo eso en el hígado, la central de limpieza. Allí trabajan macrófagos para destruir todos esos componentes. Y parte de ellos tú los desechas mediante la bilis. Trozos de patógenos que ni siquiera sabías que habían entrado en ti.

Por vía fecal. Recuérdalo la próxima vez que pases por el cuarto de baño… :-P