Profesionalidad del sistema inmune

Complejidad… ¿Qué otra cosa se podía esperar del sistema inmune? Ese que nos lleva defendiendo cientos de millones de años de los patógenos. Porque no solo hay que escapar de los depredadores, sino también de los patógenos. Y es que donde hay algo que comer, hay algo que se lo come. Y nosostros, todos, somos algo que comer.

Para abordar esa complejidad puede servir una mirada a las células inmunitarias desde el punto de vista de su vocación profesional. Y a los órganos como los escenarios donde desarrollan su profesión. O donde las células nacen, también.

Sistema Retículoendotelial
Tomado de Medical Dictionary

La fagocitosis es la manera más obvia de atacar a un patógeno. Para ello contamos con los macrófagos, células localizadas en todos los tejidos susceptibles de ser atacados desde el exterior. Donde forman una estrecha, densa, red. Cualquier patógeno que quiera penetrar tendrá que pasar a través de ellos, sin remedio. Y la fagocitosis no es su única profesión. Una vez puesta en marcha les activa para que desarrollen otras vertientes de su acción. Es que los macrófagos son muy versátiles. P.ej., activa su aspecto de inflamocito, de célula capaz de producir inflamación. Acción que ejecutan vertiendo al medio extracelular moléculas capaces de hacer migrar a otras células, extravasar plasma de los capilares, cambiar el funcionamiento de los tejidos circundantes, etc. Los macrófagos viven entre semanas y años. Los neutrófilos también son fagocitos profesionales. Pero de vida más breve (solo días). Son una fuerza de apoyo temporal y de emergencia a macrófagos, que tienen más vocación de permanencia que los neutrófilos.

Si el patógeno es de un tamaño que hace imposible fagocitarlo (p.ej. un hongo o un protozoo), se opta por atacarlo mediante exocitosis de sustancias dañinas para él. Los neutrófilos saben hacerlo, pero solo en situaciones de emergencia. Los profesionales de la exocitosis son unos parientes suyos, los eosinófilos. Cuando su recuento es elevado en un análisis de sangre, ya puedes ir pensando en una infección parasitaria.

Inflamación
Tomada de Michael Muller (BIOS)

Como te comentaba antes, la inflamación es fundamental en la respuesta inmune. Sirve tanto para complicar la progresión de los patóngenos hacia otras regiones del cuerpo (objetivo: obstaculizar) como para atraer nuevas células que inclinen el resultado de la lucha contra el patóngeno del lado del organismo. Los inflamocitos profesionales, más que los macrófagos, son los mastocitos. Células que, como sus parientes devoradores, están en todos los tejidos. Cerca de los capilares, regulando en caso de necesidad su permeabilidad al plasma y al tráfico de células inmunitarias que habiten en la sangre o viajen por ella. Es verdad, como te decía antes, que los macrófagos pueden actuar como inflamocitos, pero nunca con tanta eficacia como los mastocitos. Los basófilos son inflamocitos profesionales pero, como los neutrófilos, de urgencia. Con una vida también más breve. Residen en la sangre pero pueden migrar a los tenidos y apoyar la inflamación desencadenada por mastocitos.

Fagocitosis e inflamación pueden ponerse en marcha de manera innata. Gracias a que portan fagocitos e inflamocitos receptores capaces de reconocer dianas moleculares raras en los tejidos pero normales en los patógenos (manosas, lipopolisacáridos, etc.). También gracias a receptores para proteínas del complemento. Es decir, que si no los activa el patógeno directamente, los activan otras defensas que sí se hayan percatado de su presencia. Y, claro está, la fagocitosis y la inflamación pueden activarse de manera adaptativa. Gracias a que existen receptores tanto para la parte constante de los anticuerpos como para células de la ese tipo de inmunidad.

La lisis celular es otra actividad inmune. Consistente en romper regiones de la membrana de los patógenos y provocar que sus células estallen o dejen de funcionar. Los linfocitos NK son citolíticos innatos. Detectan la ausencia de la marca de identidad, de pertenencia de una célula al organismo (el MHC de tipo I). Algo que es habitual en células infectadas por virus. Su acción también se puede ver potenciada por anticuerpos, cuya parte constante reconoce. Los linfocitos Tc (CD8) son citolíticos específicos, no innatos. Se activan al reconocer antígenos presentados por el MHC I en la superficie de células infectadas.

La presentación de antígenos es otra función inmune. Consiste en colocar en la superficie celular, junto a proteínas concretas (MHC de tipos I y II) fragmentos resultantes de la digestión intracelular de un patógeno. O proteínas derivadas de su actividad intracelular. Todas las células del cuerpo expresan el MHC I pero solo unas pocas el MHC II. Estas últimas son las células presentadoras de antígeno profesionales, encargadas de activar a linfocitos T y B. Y es que el MHC I provoca ser atacado. No valdría para activar inmunidad. De ahí que haya que usar el MHC II. Las células dendríticas fagocitan y digieren patógenos en los diversos tejidos. Como resultado, exponen múltiples fragmentos de ellas en su superficie. Y, hecho eso, migran. Migran a puntos de encuentro con linfocitos T y B, a lugares donde se favorezca el contacto y puedan ser activados. Los macrófagos también presentan antígeno, pero no migran. Lo hacen en el sitio donde sucede la infección y atienden a las células que llegan allí, llamadas por la inflamación. Los linfocitos B son muy eficaces presentando antígeno a los linfocitos Th, pero solo los que reconocen e internalizan mediante sus receptores específicos.

Otra profesión es reconocer antígeno. Es decir, identificar patrones moleculares específicos del patógeno que está atacando. Los linfocitos T y B tienen receptores en su membrana (TCR y BCR) que les posibilitan actuar así. Los linfocitos B pueden reconocer antígeno directamente pero los linfocitos T han de hacerlo tras un procesamiento. Normalmente digestión y posterior presentación mediante MHC I. Porque los linfocitos T solo interactúan con péptidos cortos, de 8-30 aminoácidos de longitud, no con proteínas completas. Como consecuencia de reconocer antígeno los linfocitos B secretan una versión soluble de su receptor de superficie BCR: los llamados anticuerpos. Que servirán para activar otros pasos de la inmunidad. Normalmente acciones innatas que no detectaron al patógeno pero que, ayudadas por los anticuerpos, lo lograrán.

O no… Y entonces…

Transcriptómica (¡toma ya!) y enfermedades asociadas entre sí

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El transcriptoma es algo que me llama la atención.Es una palabra rara, pero un concepto muy sencillo: qué genes se están expresando en una célula dada en un momento dado. Y no sólo es un concepto sencillo. También es un concepto importante. No sólo porque cuenta qué está haciendo una célula, sino porque nos permite comparar lo que hacen unas y otras.

Que es exactamente lo que ha realizado el equipo de Heather Hirsch. Encontrar qué genes se expresan en células malignizadas, transformadas tumoralmente. Y luego compararlos con los que se expresan en condiciones de inflamación, respuesta inmune. Y, sorpresa, algunos de esos genes intervienen decisivamente en el metabolismo de los lípidos.

Several observations indicate that various human diseases might be biologically connected. In particular, some data suggest that metabolic, inflammatory and autoimmune diseases increase the risk of developing cancer.

Heather Hirsch and colleagues generated expression profiles of cell transformation to produce the ‘cancer gene signature’ (CGS), comprising 343 differentially expressed genes, which was validated by literature mining (…to be…) associated with cancer.

The genes in the CGS that associated with the widest range of cancer types were predominantly those involved in inflammation. Next they identified three groups of biofunctions and diseases that correlated with the CGS: cancer-related, inflammation and immunity, and, unexpectedly, lipid metabolism. They also found that the CGS overlapped with published expression profiles from individuals with obesity, atherosclerosis and metabolic syndrome.

Esto sugiere que podrían ser útiles contra cánceres aquellos fármacos que se aplican a enfermedades relacionadas con procesos regulados por esos genes. Cosa que realmente oucrre en experimetos con ratones, donde suprimen o retrasan el crecimiento tumoral.

This suggests that drugs used to treat one disease could be used to treat cancer (or other diseases). Therefore, the authors tested the ability of 13 drugs, including metformin, which are used to treat patients with metabolic syndrome (among others), to inhibit the transformation of cells. They found that drugs  either suppressed (metformin and sulindac) or delayed (cerulenin and simvastatin) tumour growth.

Además, se han identificado genes concretos, del metabolismo de los lípidos, cuya expresión limita el crecimiento de algunos tumores al bloquearse. Esos genes no estaban asociados a cáncer antes y es este estudio el que lo ha hecho.

The CGS includes several genes not previously associated with cancer. When expression of these genes was knocked down by small interfering RNA in either model, four of the nine genes shown to be important for transformation were involved in lipid metabolism: OLR1, SNAP23, VAMP4 and SCD. Of these, knock down of OLR1, which is overexpressed in patients with atherosclerosis, had the strongest effect on transformation, and genes involved in inflammation and the response to hypoxia were downregulated when OLR1 expression was knocked down. The growth of (some) tumours was inhibited by treatment of mice with Olr1 small interfering RNA.

Eso significa que hemos encontrado una vía más para abordar la enfermedad. Una vía en la que la desregulación del metabolismo lipídico puede tener mucho que ver con el desarrollo de la enfermedad. Una vía con nuevas dianas y nuevas implicaciones. Sí, la relación entre cáncer y metabolismo de lípidos ha sido toda una sorpresa (y, de rebote, también, la relación entre metabolismo de lípidos e inflamación).

Therefore, the authors suggest that the lipid metabolism pathways might be coordinately deregulated in cancer and other inflammatory and metabolic diseases, the pathogenesis of which may indeed overlap.

Metabolismo de lípidos