Metabolismo (algo) abstracto

¿Que qué es el metabolismo? Todas las reacciones químicas que tienen lugar en el interior de una célula, sí; pero solo las catalizadas (es decir, buscadas, elegidas). Hay más reacciones químicas, claro que sí. Algunas espontáneas, otras inducidas por la existencia de algún factor en el medio. Pero no forman parte del metabolismo si no están catalizadas. Y conectadas entre sí, organizadas en un entramado de moléculas que son productos de una reacción y reactivos de la siguiente.

Rutas metabólicas
Tomado de KEGG Pathway

El metabolismo busca dos objetivos: exprimir la energía almacenada en moléculas, en sus enlaces y en sus electrones disponibles, para reducir a otras moléculas; y construir moléculas nuevas, propias, a partir de las que se tomen del medio. Parecen objetivos contrapuestos. Arruinar una estructura química y edificar otra. No son contrapuestos, no. Son complementarios. Y me dan lo que necesito cuando lo necesito. Energía y materia. Convirtiendo la una en la otra.

En una bacteria típica pueden estar sucediendo unas 1.000 reacciones químicas habituales. Ese es su metabolismo. Y todas ellas suceden en el mismo compartimento. Pequeño, concentrado. Las 1.000 reacciones tienen que ser compatibles entre sí, porque las condiciones químicas y físicas son las mismas para todas ellas. Esa es la dificultad de las procariotas.

Célula eucariota Célula procariota
Tomado de Cell Biology Tomado de Cell Biology

En una célula eucariota suceden muchas más reacciones químicas. Tiene una variedad más amplia en su metabolismo. Lógico. Tiene compartimentos y puede aislar unas reacciones de otras, cambiando las condiciones de un lugar dentro de ella a otro lugar dentro de ella si están separados por membranas. Y, además, tiene mucho mayor volumen.

Pero toda esa diversidad de reacciones tiene denominadores comunes. Aunque haya muchas, no hay muchos tipos. Aunque haya muchas, no hay muchos objetivos. Aunque haya muchas, no hay muchas estrategias.

Podríamos considerar estos puntos como los comunes:

  1. Todos los procesos, de degradación o de síntesis, se dan paso a paso, evitando liberar o introducir la energía de golpe.
  2. Las reacciones se acoplan a la síntesis o hidrólisis del ATP (habitualmente), que actúa como intermediario de energía. Aportándola para las reacciones que la precise, tomándola de las reacciones que la liberen. Por tanto, muchas de las reacciones del metabolismo se acoplan a ATP <-> ADP + Pi
  3. En las rutas metabólicas todo producto (salvo los residuos) es reactivo de otra reacción.
  4. Toda ruta metabólica comparte alguno de sus componentes con otra, por lo que todas están interrelacionadas.
  5. Hay una alta regulación de las rutas metabólicas, lo cual justifica el decir que la biología se basa en una química elegida.
  6. Cualquier reacción metabólica, cualquiera, es termodinámicamente favorable. Puede que alguna  no lo sea pero, entonces, se tiene que acoplar con otra que sí lo sea, y que lo sea de sobra. Y así el conjunto de ambas sí que cumple la condición. Que es ineludible.

La obtención de energía es un objetivo ineludible para todo ser vivo, dado que es un sistema que se mantiene lejos del equilibrio. A él dedica toda una serie de reacciones químicas encadenadas (rutas metabólicas). Que, agrupadas, reciben el nombre de catabolismo. Para lograr ese objetivo de conseguir energía, cualquier ser vivo sigue alguna de estas dos grandes estrategias (ocasionalmente, en algunos casos, ambas): la litótrofa (foto o quimio) y la organótrofa (foto o quimio). En la primera, se introduce energía en moléculas inorgánicas que se capten del medio; dicha introducción puede ser mediante energía luminosa o energía química contenida en moléculas del medio. En la segunda la energía procede de moléculas ya orgánicas, ya creadas por otro ser vivo, que se captan.

Y estos como los objetivos de la obtención de energía:

  1. Ejecución de movimientos gracias a la existencia de proteínas contráctiles.
  2. Intercambio de iones a través de las membranas y mantenimiento de gradientes
  3. Síntesis de biomoléculas a partir de sus precursores y de polímeros a partir de sus monómeros.

Al tercero de esos objetivo se le llama anabolismo. Que es otro conjunto de reacciones químicas, pero destinadas a construir biomoléculas a partir de la energía antes extraída. Aunque la separación entre catabolismo y anabolismo no es exhaustiva. Muchas rutas son reversibles en todo o en parte. Y funcionan tanto oxidando, y ordeñando la energía, como reduciendo, e incorporándola. A esas rutas que funcionan en ambas direcciones se las llama anfibólicas.

¿Te parece complejo, abstracto, complicado? Eso es porque no puede ser más sencillo. Mejor dicho. Porque tú no puedes ser más sencillo. Sin dejar de ser tú, sin dejar de vivir. Y es que todas esas reacciones están pasando ahora mismo en tu cuerpo. Y vienen pasando desde que naciste. No, no… Desde antes. Desde que fuiste una célula, un cigoto. Y seguirán pasando. Hasta que mueras. Incluso algunas reacciones químicas de algunas células se mantendrán un tiempo después de que tú mueras. Y, si dejas descendencia, si tienes hijos e hijas, tus óvulos o tus espermatozoides les habrán legado todo ese entramado de reacciones químicas.

El generador de electricidad biológico

Generador eléctrico
Fuente: Bo Krantz Simonsen (dominio público)

Seguro que sabes acerca de los generadores eléctricos. Sí, esos aparatos que usan el magnetismo para producir electricidad. Como las turbinas de las centrales hidroeléctricas. O mareomotrices, o eólicas, o… Hay muchos tipos de generadores por la fuente de energía que emplean, pero la mayoría comparten un mismo diseño básico: algo hace dar vueltas a un imán cerca de una bobina hecha de material conductor. Es decir, un generador convierte energía cinética de alguna clase en energía eléctrica.

Y de eso vivimos… De dispositivos como este obtienes la electricidad que facilita tu día a día.

Pero… Pero nos faltan generadores más diversos. Bueno, sí los tenemos, pero no son tremendamente eficaces. Muchos de ellos son secundarios. Es decir, toman energía eléctrica ya creada, la almacenan en alguna otra clase de energía (normalmente química, como las pilas o las baterías de tu móvil) y luego la entregan de nuevo como energía eléctrica. Muchos de ellos acuden a energías primarias, como la del Sol, para producir energía eléctrica (fotovoltaica). Y mejores baterías y mejores paneles solares forman parte de nuestras esperanzas de futuro.

Pero estamos desdeñando un camino importante. La transformación directa de energía química en electricidad. Y es importante porque la química es la energía de la que se vale la vida. Es la que está almacenada en los enlaces entre átomos para formar moléculas. Es la misma energía que ata unos átomos a otros en una losa y resiste tu peso cuando pisas. O la misma que hay en el pan de un bocadillo.

Ahora hay un equipo científico está probando un enfoque diferente. Un enfoque que imita, al menos en parte, el metabolismo. Un enfoque en el que el ánodo de un circuito resulta alimentado por unos enzimas que le pasan electrones. ¿Y de dónde sacan los enzimas esos electrones? Ellos se los arrancan a glúcidos (primero hay enzimas que rompen los polisacáridos en monosacáridos; luego hay enzimas que oxidan -roban electrones- a los monosacáridos). Eso se parece, al menos en concepto, a la glucólisis. A una serie de reacciones químicas que ejecutamos nosotros para obtener energía de la glucosa. Es, por tanto, una imitación a una parte de nuestro metabolismo.

Generador eléctrico metabólico
Fuente: JACS

Esos electrones, robados a los glúcidos por los enzimas y pasados al ánodo, ponen en marcha un circuito eléctrico que alimenta algún tipo de dispositivo. Del cuerpo o añadido. Podría ser una minicámara, podría ser una neurona, podría ser un músculo, podría ser una grabadora…

Y los electrones llegan al cátodo, otro enzima se tiene que deshacer de ellos para mantener la corriente. Y para quitárselos de encima se los pasa al oxígeno. Lo cual deja un residuo, un desecho nada peligroso. La basura del proceso es agua (o lo que es lo mismo, oxígeno reducido). Que es exactamente lo que pasa en otra parte de nuestro metabolismo: la cadena de transporte electrónico.

Según Daniel Scherson

«The key to converting the chemical energy is using enzymes in series at the anode. The first enzyme breaks the sugar, trehalose, which a cockroach constantly produces from its food, into two simpler sugars, called monosaccharides. The second enzyme oxidizes the monosaccharides, releasing electrons. The current flows as electrons are drawn to the cathode, where oxygen from air takes up the electrons and is reduced to water».

Desde luego, el circuito se inspira en el metabolismo, sí. Aunque aún le falta mucho para llegar al nivel alcanzado por la evolución. Solo rinde unas pocas decenas de microwatios por centímetro cuadrado (µw/cm2) a una diferencia de pontencial de 0,2 voltios. Exiguo para las necesidades que se le auguran a este tipo de dispositivos. Pero lo importante es que la idea está en marcha.

Y lo importante es que tú puedas imaginar qué hacer con esto. Los autores lo que han hecho es implantarle el generador a una cucaracha y ver que sí funciona. Y con él podrían lograr, más adelante, que opere una microcámara sobre ella, recorriendo lugares a los que no podemos acceder nosotros. Quizá con otro generador conectado a sus neuronas que la haga moverse como queramos; a derecha o a izquierda, o pararse, o avanzar. Y todo, todo, alimentado por los nutrientes que hay en la sangre de la propia cucaracha. Por glúcidos. Es muy probable que tras una misión de exploración la pobre acabe con mucho apetito, pues parte de sus nutrientes no irían a sus células, sino a los generadores.

¡Ah! Y de paso, una buena razón para conservar ecosistemas. Sí, sí… Porque los organismos vivos tienen múltiples enzimas. Las cuales podrían ser, algún día, parte de un circuito eléctrico. No parece tener mucho sentido, ante este empuje de la biotecnología, sustituir ecosistemas por ladrillos… Creo…

Me enteré de esto leyendo Fayerwayer y siguiendo la pista de los links…

ResearchBlogging.orgRasmussen, M., Ritzmann, R., Lee, I., Pollack, A., & Scherson, D. (2012). An Implantable Biofuel Cell for a Live Insect Journal of the American Chemical Society, 134 (3), 1458-1460 DOI: 10.1021/ja210794c

Transcriptómica (¡toma ya!) y enfermedades asociadas entre sí

Esta entrada es bilíngüe.

El transcriptoma es algo que me llama la atención.Es una palabra rara, pero un concepto muy sencillo: qué genes se están expresando en una célula dada en un momento dado. Y no sólo es un concepto sencillo. También es un concepto importante. No sólo porque cuenta qué está haciendo una célula, sino porque nos permite comparar lo que hacen unas y otras.

Que es exactamente lo que ha realizado el equipo de Heather Hirsch. Encontrar qué genes se expresan en células malignizadas, transformadas tumoralmente. Y luego compararlos con los que se expresan en condiciones de inflamación, respuesta inmune. Y, sorpresa, algunos de esos genes intervienen decisivamente en el metabolismo de los lípidos.

Several observations indicate that various human diseases might be biologically connected. In particular, some data suggest that metabolic, inflammatory and autoimmune diseases increase the risk of developing cancer.

Heather Hirsch and colleagues generated expression profiles of cell transformation to produce the ‘cancer gene signature’ (CGS), comprising 343 differentially expressed genes, which was validated by literature mining (…to be…) associated with cancer.

The genes in the CGS that associated with the widest range of cancer types were predominantly those involved in inflammation. Next they identified three groups of biofunctions and diseases that correlated with the CGS: cancer-related, inflammation and immunity, and, unexpectedly, lipid metabolism. They also found that the CGS overlapped with published expression profiles from individuals with obesity, atherosclerosis and metabolic syndrome.

Esto sugiere que podrían ser útiles contra cánceres aquellos fármacos que se aplican a enfermedades relacionadas con procesos regulados por esos genes. Cosa que realmente oucrre en experimetos con ratones, donde suprimen o retrasan el crecimiento tumoral.

This suggests that drugs used to treat one disease could be used to treat cancer (or other diseases). Therefore, the authors tested the ability of 13 drugs, including metformin, which are used to treat patients with metabolic syndrome (among others), to inhibit the transformation of cells. They found that drugs  either suppressed (metformin and sulindac) or delayed (cerulenin and simvastatin) tumour growth.

Además, se han identificado genes concretos, del metabolismo de los lípidos, cuya expresión limita el crecimiento de algunos tumores al bloquearse. Esos genes no estaban asociados a cáncer antes y es este estudio el que lo ha hecho.

The CGS includes several genes not previously associated with cancer. When expression of these genes was knocked down by small interfering RNA in either model, four of the nine genes shown to be important for transformation were involved in lipid metabolism: OLR1, SNAP23, VAMP4 and SCD. Of these, knock down of OLR1, which is overexpressed in patients with atherosclerosis, had the strongest effect on transformation, and genes involved in inflammation and the response to hypoxia were downregulated when OLR1 expression was knocked down. The growth of (some) tumours was inhibited by treatment of mice with Olr1 small interfering RNA.

Eso significa que hemos encontrado una vía más para abordar la enfermedad. Una vía en la que la desregulación del metabolismo lipídico puede tener mucho que ver con el desarrollo de la enfermedad. Una vía con nuevas dianas y nuevas implicaciones. Sí, la relación entre cáncer y metabolismo de lípidos ha sido toda una sorpresa (y, de rebote, también, la relación entre metabolismo de lípidos e inflamación).

Therefore, the authors suggest that the lipid metabolism pathways might be coordinately deregulated in cancer and other inflammatory and metabolic diseases, the pathogenesis of which may indeed overlap.

Metabolismo de lípidos