Complemento es mal nombre para ese amplificador colaborativo y protagonista

Tenemos unas 30 proteínas en la sangre que nos defienden. Actúan como un equipo para conseguir una cosa muy difícil: lograr montar una respuesta grande ante una señal pequeña. Por tanto, es un sistema amplificador. Pero que, a la vez, tiene que estar muy controlado. Para evitar falsas señales, falsas activaciones.

Se le llamó complemento porque, cuando se descubrió, se entendió que “complementaban” la acción de los anticuerpos. Que iban con ellos vamos… Y resulta que ese es un mal nombre. Que es justo al revés. Que los anticuerpos complementan al complemento… Y es que la evolución ha ido desarrollando armas inmunes en una secuencia. Pero nosotros las hemos ido descubriendo en otro orden. Es la razón de que nuestra nomenclatura sea mala, poco explicativa. Las denominaciones de muchos elementos de la inmunología obedecen al estado del conocimiento cuando fueron halladas, no a su significado real. Que, probablemente, hemos ido entendiendo después. Incluso mucho después, tras hacer nuevos descubrimientos y encajar mejor las piezas. Que descubramos algo no significa que lo entendamos del todo porque es posible que nos falten las interacciones con elementos que aún no conocemos.

Por esa misma razón, los nombres tan extraños de las proteínas del complemento. Que sí, que es lógico que todas ellas se llamen “C” seguido de un número. Incluso se puede entender eso de “C1q” o “C1r” o “C1s”. Porque las proteínas del complemento se fragmentan en trozos (de ahí las letras) y cada pedazo tiene su propia función, diferente del resto de pedazos y también diferente de la cadena de la que procede. Pero…. Pero resulta que la “C2″, p.ej., no es la segunda proteína que actúa. ¡Es la segunda que se descubrió! De ahí que sus secuencias de actuación resulten extrañas… P.ej. C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.

Con los macrófagos, el complemento es la principal herramienta de respuesta innata. Por tanto, con macrófagos, el complemento es el que actúa todos los días y todos los días vence a millones de posibles patógenos sin que tú te enteres de ello. Recuerda que el objetivo de la inmunidad innata es que no caigamos enfermos… El complemento ha sido “patito feo” de la inmunología cuando en realidad es una de sus estrellas.

Activación del complemento
Tomado de Revista Médica Vallejiana

¿Qué logra el complemento? Lisar células. Que revienten, vamos. Y lo consigue colocando en sus membranas poros. Poros que desbaratan los gradientes (las diferencias de concentración y/o carga entre dentro y fuera de la célula; eso que es imprescindible para vivir). Pero no solo hacen eso. También facilitan la fagocitosis (opsonizan), ayudan a inflamar y colaboran con el barrido de los restos de la batalla (eliminación de los inmunocomplejos formados durante la respuesta).  Incluso amplifican a su amplificador, estimulan la respuesta específica que los estimula a ellos. En un bucle que nos lleva, en la mayoría de las ocasiones, a la curación.

Pero no lo olvides… El complemento funciona perfectamente sin anticuerpos. Colaborar con ellos es una de las cosas que hace. Pero por su cuenta consigue luchar, y luchar bien. Tan suficientemente bien que, junto con los macrófagos, impide que nos sintamos enfermos (si te sientes así es que se ha activado la inmunidad específica).

Hay tres modos de activar el complemento. La más antigua evolutivamente (pero no la primera que se descubrió) es la vía alternativa (qué mal nombre para la forma más habitual de activarse el complemento en el día a día…). En ella el complemento identifica y ataca directamente patrones moleculares habituales en patógenos. Y lleva unos 500 millones de años haciéndolo en vertebrados, probablemente más en otros animales… La más moderna evolutivamente es la vía clásica (que fue la primera que se descubrió, de ahí su nombre, tan equivocado él). Esta solo existe en vertebrados y requiere de inmunoglobulinas para activarse. Y hay una tercera, identificada no hace mucho, que se llama vía de las lectinas. Que, evolutivamente, es intermedia. Más antigua que la clásica, más moderna que la alternativa. La vía de las lectinas mezcla características de la vía alternativa y de la clásica. De la alternativa tiene que es activada por antígenos bacterianos genéricos (que son portados por muchas clases de bacterias). De la clásica tiene que no es el antígeno quien activa directamente, sino unas proteínas adaptadoras, intermediarias. Las llamadas ficolinas y también las llamadas MBP (alias MBL; los científicos son así, le ponen a veces varios nombres a lo mismo y no se aclaran…).

Sea como sea que se active el complemento, al final siempre produce lo mismo: el complejo proteico de ataque a la membrana. Un poro, vamos. Un destructor de gradientes. Un eliminador de diferencias entre dentro y fuera. O sea, letal. Pero las tres vías tienen otro elemento común: en todas ellas hay proteínas del complemento que son troceadas, escindidas. Y algunos de los fragmentos se unen a la membrana del patógeno para atacarla. Pero otros fragmentos difunden por el medio que rodea a nuestras células, ejerciendo funciones inmunitarias complementarias. Como inflamar, o activar a otras células, p.ej. Digamos que el complemento es una ruta muy versátil. Y muy antigua y eficaz, tanto en su versión llamada alternativa como en la de las lectinas. Quizá la podríamos considerar nuestra mejor arma contra microorganismos. De hecho los organismos que se considera que tienen un sistema inmune más potente, más resistente, son bastante antiguos: los tiburones. O sea, que la evolución ha confiado durante mucho tiempo en el complemento y los anticuerpos parecen haber nacido para ayudarle. Aunque luego se han empleado, también, para activar a otras células. Como hace el complemento… Anticuerpos y completemento, caminos paralelos…

Y un tercer elemento común es la cascada de señales. Que consiste en que una proteínas del complemento, o un trozo de ella una vez rota y activada (y es que algunas de sus proteínas se activan al romperse; ahora después te cuento), pone en marcha a la siguiente. La cual pone en marcha a la siguiente. Y así. Pero no una a otra, no. Lo he dicho mal. Una a muchas. Y aquí reside el mecanismo amplificador. Para que te hagas una idea: la C3b activa millones de la siguiente en apenas un par o tres de minutos.

Aclaramiento de inmunocomplejos
Tomado de Revista Médica Vallejiana

Te decía hace un momento que la fragmentación de proteínas del complemento activa a algunas de ellas. Es decir. Que existen en una forma inactiva que ha de ser cortada para que cada trozo ejecute su función. ¿Por qué? Para dos cosas. Una, para tener mayor control de lo que sucede (el complemento es peligroso, no puede estar permanentemente en marcha, solo cuando se le necesite). Y otra para repartirse el trabajo las distintas proteínas. Unos trozos servirán para abrir un agujero. Otros para hacer más atractivo al patógeno para los macrófagos. Otros son amplificadores de la vía y despiertan a millones de sus compañeras. Otros provocan inflamación para crear un entorno más desfavorable al patógeno. Otros avisan a otras células para que se añadan a la lucha.

Muchas células del sistema inmune tienen en su membrana receptores capaces de reconocer a algún miembro de la familia del complemento. Por si el patógeno es capaz de resistir los agujeros que les hace el complejo de ataque a su membrana. Y no solo células del sistema inmune, no. Muchas células de tejidos, por todo el cuerpo, tienen proteínas reguladoras del complemento. Para evitar que falle y se líe a hacer agujeros en cualquier sitio. Pero también las hay que se unen a él para retirar los restos tras el éxito, también para el trabajo de limpieza. De eso se encargan los glóbulos rojos, a los que se pegan moléculas del complemento y los restos del patógeno que ellas traigan adheridos. Y los hematíes descargan todo eso en el hígado, la central de limpieza. Allí trabajan macrófagos para destruir todos esos componentes. Y parte de ellos tú los desechas mediante la bilis. Trozos de patógenos que ni siquiera sabías que habían entrado en ti.

Por vía fecal. Recuérdalo la próxima vez que pases por el cuarto de baño… :-P

La vida fue la primera adaptación de la vida

Martin Nowak es un crack de la modelización matemática de fenómenos biológicos. Es capaz de describir mediante ecuaciones comportamientos de sistemas que está estudiando. Usa las matemáticas como microscopio, telescopio, rayos X… Usa las matemáticas para ver qué ocurre en sistemas biológicos. Y ha logrado hitos muy, muy importantes. A principios de los 90 sus sistemas matemáticos lograron explicar cómo el VIH, el virus del sida, vencía al sistema inmunitario. En 2005 formuló unas ecuaciones que explican la expansión del cáncer. Y funcionaron. Todavía hoy estamos intentando obtener partido de ese enfoque, que abrió una puerta enorme en cómo atacar y, quizá, vencer, la enfermedad. En 2008 estudió las consecuencias del castigo y la revancha, de la venganza, descubriendo que las represalias son absolutamente destructivas y no conducen a vencer conflictos (¡aprended israelíes y palestinos!).

Por eso, que haya vuelto a la carga, es noticia. Es un científico con gran (y merecido) atractivo mediático.

Ahora le ocupa el tema del incio de la vida explorado mediante matemáticas. Y ya ha hecho avances. En apenas un año.

Y Martin Nowak sólo tiene 43 años en el momento de escribir esto. ¡Qué fuerte!

Tomado de www.polymerchemistryhypertext.com/SegmentosDePolimero.htm

Nowak llama previda a ese mundo en el que hay millones de moléculas poliméricas luchando entre sí por captar elementos para crecer y mantenerse. Una molécula polimérica, un polímero, es un cojunto de monómeros.

¿A que no me he explicado?

Un monómero es una unidad. ¿A que no me he explicado?

Un polímero es un conjunto de moléculas parecidas entre sí, unidas, a las que se pueden unir más, formando una cadena. ¿Ahora sí?

Nowak está tropezando con duras dificultades. Porque las moléculas tienen que unirse entre sí y algo las tiene que ayudar a ello. Ese es un requisito indispensable. Hay candidatos, pero aquel mundo era muy distinto a este. No sabemos en qué, pero era muy distinto. No existían los mismos materiales porque no existían las mismas condiciones químicas en la atmósfera y la hidrósfera. Y tampoco tenemos claro cuáles eran esas condiciones. Pero sí sabemos que algo debió funcionar como plantilla para añadir monómeros al polímero.

¿Qué ventajas tienen los polímeros? Pues una molécula que está integrada en ellos, un monómero, es más resistente a descomponerse cuando está unido que cuando está suelto. Polimerizarse, unirse y crecer, es la forma que unas moléculas, los monómeros, usan para sobrevivir.

En “previda”, existirían muchos tipos de polímeros. Unos crecerían con más velocidad que otros. Nowak ya ha demostrado que esa capacidad de crecer, de reponer pérdidas, de asegurar la existencia de la molécula más allá de posibles rupturas de la cadena, es una propiedad clave. Los polímeros más rápidos sobrevivirían más tiempo. Los polímeros más lentos terminarían descomponiéndose y, tras las reacciones químicas que fueran, sus monómeros se descompondrían y se convertirían en otras moléculas, que podrían ser aprovechadas por polímeros competidores. Así, la selección fue una propiedad anterior a la vida.

Y también ha comprobado cuál es la manera más eficiente de crecer. Reproducirse. Es decir, dividirse cuando se ha crecido lo suficiente. Reproducirse sólo es eficiente cuando se puede crecer suficientemente. Si un polímero quería sobrevivir, tenía que convertirse en materia viva. Tenía que crecer y reproducirse. Así, la vida es la forma en que los polímeros descubrieron cómo mantenerse. Los polímeros que se convirtieron en vivos, que aprendieron a reproducirse, son los polímeros que sobrevivieron.

Tomado de docencia.izt.uam.mx/acbc/imagenes1.htm

No hubo un ganador. Probablemente hubo varios. En una segunda etapa, es más que posible que varios de ellos cooperaran, se ayudaran mutuamente. A todos se nos vienen a la mente proteínas y ácidos nucleicos como polímeros vencedores. Pero también hubo otro: fosfolípidos. Es verdad, no se unen entre sí físicamente. Porque no lo necesitan. Ya hace el agua por unirlos, por mantenerlos juntos. Son tres las clases de polímeros que sobrevivieron a “previda” y se unieron.

Si te fijas, Nowak, lo que está explorando, es la generación espontánea. Ese proceso que permitía a la materia inerte terminar formando vida.

Si quería sobrevivir.

Por tanto, la vida es la primera gran adaptación de la vida.